近日，广州医科大学与上海交通大学联合团队在期刊Cell上发表了高分文章《Extracellular GPX4 impairs antitumor immunity via dendritic ZP3 receptors》，首次揭示了细胞外谷胱甘肽过氧化物酶4的免疫抑制功能。
这项研究发现，肿瘤细胞释放的GPX4蛋白能够直接作用于树突状细胞表面的ZP3受体，从而削弱抗肿瘤免疫反应，为解释“为何某些肿瘤中的铁死亡反而促进免疫逃逸”提供了全新视角。
01 争议突破：铁死亡的免疫两面性
铁死亡作为一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式，在肿瘤研究中备受关注。
传统观点认为，发生铁死亡的肿瘤细胞会释放损伤相关分子模式，诱导免疫原性细胞死亡，从而激活抗肿瘤免疫。
但在某些肿瘤微环境中，铁死亡并未引发有效的抗肿瘤免疫反应，甚至表现出免疫抑制特性。这种矛盾现象长期困扰着研究人员。
GPX4作为细胞内关键的抗氧化酶，通过还原脂质氢过氧化物来防止铁死亡的发生，被公认为“铁死亡的关键调节因子”。
然而，关于GPX4在细胞外的功能及其在细胞间通讯中的作用，科学界几乎一无所知。
广医大与交大团队正是从这个“未知领域”切入，展开了一系列探索。
02 机制发现：细胞外GPX4如何成为
免疫“隐形杀手”
03 辨别指南：六大细胞死亡方式
如何区分？
随着细胞死亡研究的深入，科学家已经识别出多种不同的细胞死亡方式，每种都有其独特的形态特征、分子机制和生理意义。
铁死亡是由铁依赖的脂质过氧化累积驱动的调节性细胞死亡。形态上表现为线粒体萎缩、膜密度增加，但细胞核基本保持完整。关键调控分子包括GPX4、System Xc-和铁代谢相关蛋白，不依赖Caspase激活。
细胞焦亡是由Gasdermin家族蛋白介导的程序性坏死。其特征是细胞肿胀、膜破裂，释放大量炎症因子如IL-1β和IL-18。通常由Caspase-1/4/5/11激活，具有强烈的促炎性。
细胞凋亡是经典的程序性细胞死亡，形态上表现为细胞皱缩、染色质凝聚、凋亡小体形成。主要依赖Caspase级联反应激活，通常不引发炎症反应。
细胞坏死是被动的、不可控的细胞死亡，通常由剧烈损伤导致。特征为细胞器肿胀、膜破裂，内容物泄漏引发强烈炎症，没有特定的信号通路调控。
自噬是细胞通过溶酶体降解自身成分的自我消化过程。形态特征是形成双层膜的自噬体包裹待降解物质。虽然通常是一种生存机制，但过度自噬可导致细胞死亡。
铜死亡（cuproptosis）的潜在机制为通过铜离子与TCA中硫辛酰化蛋白的结合，促使硫辛酰化蛋白发生异常寡聚化，此外，铜离子还可降低Fe-S簇蛋白水平，二者共同诱发蛋白质毒性应激反应终导致细胞死亡。
04 临床转化：从机制到治疗的
新可能
这项研究的临床意义不容小觑。研究人员发现，在多种人类肿瘤样本中，细胞外GPX4水平与患者不良预后显著相关。
这一发现不仅解释了为何某些肿瘤对免疫治疗反应不佳，更为克服免疫治疗耐药性提供了全新策略。
研究团队已经开发出靶向GPX4-ZP3相互作用的阻断抗体。在临床前模型中，单独使用这种抗体或与现有免疫检查点抑制剂联合使用，均显示出显著的抗肿瘤效果。
更重要的是，由于这种策略针对的是肿瘤微环境中的免疫抑制信号，而非直接杀伤肿瘤细胞，可能具有更好的安全性和耐受性。
目前，研究团队正与生物技术公司合作，推进相关治疗方案的临床转化研究。这一发现也为开发新的肿瘤免疫治疗联合策略提供了方向，例如将GPX4-ZP3阻断剂与PD-1/PD-L1抑制剂相结合，可能产生协同抗肿瘤效应。
研究团队正在开发针对GPX4-ZP3轴的单克隆抗体和小分子抑制剂。动物实验显示，阻断这一通路能显著增强免疫治疗的效果。
未来，检测肿瘤微环境中细胞外GPX4水平，可能成为预测免疫治疗疗效的新型生物标志物。
这项研究不仅改变了人们对GPX4功能的传统认知，更揭示了肿瘤免疫调控的新维度，为下一代免疫治疗策略的开发奠定了坚实基础。
PMK0989 Calcein-AM/PI活/死细胞双染色试剂盒
