干货分享丨大有作为的白细胞介素2（IL-2）-湖北普美生物科技有限公司

在前面的《神奇的细胞因子》等文章中我们给大家介绍了一些细胞因子，尤其是白细胞介素的知识。今天我们再给大家重点介绍一位大有可为、前途无量的细胞因子-白细胞介素2（IL-2）。

白细胞介素2（IL-2）简介

IL-2家族是B细胞，T细胞以及NK细胞的发育和功能所必须的一类细胞因子，包括IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21等。白细胞介素2(IL-2)是一种多效细胞因子，可引起免疫原性和耐受性免疫反应，生理作用有刺激T细胞生长、诱导细胞毒作用和对B细胞的生长及分化均有一定的促进作用等。初是由Gillis 和 Smith以及Morgan等人于上世纪70年代发现T淋巴细胞需要特定的生长因子，而这种介导T细胞增殖的淋巴细胞营养因子初被称为 T细胞生长因子(TCGF)，后来被命名为白细胞介素-2(IL-2)，并在1992年作为一种肿瘤免疫治疗药物获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准。IL-2是个被克隆的细胞白介素因子，也是首个被批准用于肿瘤治疗的因子。

IL-2主要由CD4+ T细胞产生。IL2基因表达的调控涉及多种转录因子，包括活化T细胞家族成员的核因子（NFAT）、激活蛋白1（AP-1）、核因子Κb（NF-κB）、八聚体结合蛋白1（POU2F1）、高迁移率族蛋白（HMGA1）、FOXP3蛋白。

白细胞介素2和它的家人们图片来源：网络

白介素2（IL-2)结构

人IL-2具有133个氨基酸，成熟形式是15.5 kDa的糖基化球状蛋白，具有4-α-螺旋束结构。而在其他物种中，其肽链长度范围为133至149aa。IL-2基因表达翻译后，IL-2的前体蛋白通过切断信号肽，使位点3的苏氨酸糖基化以及将两个半胱氨酸通过二硫桥连接起来，被加工成终的分泌形式。成熟的IL-2是一种球状蛋白，在整个分子中约67%具有α螺旋构象。Cys 58和Cys 105之间的二硫桥对其生物活性至关重要。

白介素2（IL-2)来源

IL-2主要由活化的T淋巴细胞（CD4 Th0细胞;辅助性CD4 Th1细胞;和细胞毒性CD8 Tc1细胞）分泌。也可以由其他细胞少量分泌，如：先天淋巴样细胞、活化的CD8 T细胞、树突状细胞、B细胞和肥大细胞也是IL-2的次要来源。当TCR和CD28等共刺激分子被激活后，多个关键转录因子包括激活蛋白1(AP-1)、核因子-κB(NFκB)、构成因子Oct-1和激活T细胞的核因子(NFAT)被激活，以调节IL-2的产生。

白介素2（IL-2)受体

IL-2受体是由α、β、γ三条链组成的异聚体，即IL-2R由IL-2Rα、IL-2Rβ、IL-2Rγ组成。其中β/γ为下游信号通路激活所必需，α则主要促进二者结合。当IL-2受体α亚基（IL-2RA）单独存在时，其与IL-2的亲和力只有完整的IL-2受体的百分之一，因此IL-2R分为高、中、低亲和力受体。

IL-2受体图片来源：网络

IL2RA在Treg细胞表达。TCR或IL-2刺激T细胞后，IL2RA转录增强。其它细胞因子也能诱导其转录，如IL-7、IL-12、IL-15、TNF和TGF-β。IL2RB和IL2RG在多种细胞表达，如静息T细胞、CD8+ T细胞、自然杀伤细胞和某些其他细胞类型。IL2RB转录受多种转录因子控制，包括ETS1、GABP、SP1、EGR1和EWS-WT1。IL2RG启动子包含多个ETS结合位点，它们在体外与GABP和ELF1相互作用，因此可能调节启动子活性。

白介素2（IL-2)生物学功能

IL-2初被确定为一种T细胞生长因子，随着研究的深入，越来越多的功能被发现，比如增强细胞溶解活性、驱动Treg细胞的发育、抑制免疫细胞的应答，以及通过激活诱导的细胞死亡促进潜在的细胞消除功能。此外，IL-2还能促进各种效应T细胞群的分化。因此，IL-2调节或抑制的生物学功能是多样的，在多种疾病中具有潜在的治疗效果。

从临床角度来说，IL-2同样重要。IL-2可用于治疗黑色素瘤、肾细胞癌和其他类型肿瘤的患者。IL-2是肿瘤浸润淋巴细胞的关键生长因子，该细胞可与IL-2在体外一起扩增，用于治疗性回输给患者。通过平衡IL-2的量或通过使用新的IL-2类似物与IL-2特异性抗体组合，可以平衡T细胞反应，控制效应细胞的扩增。

此外，IL-2调节CD4+ Th细胞亚群的分化。Th1细胞促进针对细胞内微生物和癌细胞的细胞免疫反应。Th1细胞分化由IL-2介导，协调转录因子TBX21的表达。Th2细胞调节对细胞外寄生虫和细菌的体液免疫，以及过敏性炎症。在IL-4存在时，IL-2通过上调IL-4的表达，促进Th2细胞分化。Th17细胞协调对细胞外病原体的适应性防御，介导炎症反应，并参与多种自身免疫疾病。IL-2通过多种机制抑制Th17细胞的分化，如抑制IL-6RA、IL-17A。IL-2还抑制控制B细胞反应和生发中心形成的Tfh细胞分化。在原始CD8+ T细胞中，IL-2通过促进干扰素-γ、干扰素-α/β、颗粒酶B和穿孔素的分泌，介导抗原接触后效应细胞毒性表型的获得。IL-2/IL-2R信号活性的强度将CD8+ T细胞转变为短寿命效应细胞或长寿命记忆表型。

白介素2（IL-2)临床意义

IL-2可提高人体对病毒、细菌、真菌和原虫等感染的免疫应答，促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、自然杀伤细胞(NK 细胞)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK 细胞)和肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)增殖，并使其杀伤活性增强，进而清除体内肿瘤细胞和病毒感染细胞等。IL-2还可以增加抗体和干扰素 (IFN)等细胞因子的分泌，在机体免疫应答中具有非常重要的作用，是一种免疫增强剂，具有抗病毒、抗肿瘤和提高机体免疫功能等作用。

IL-2的表达异常与临床多种疾病有密切关系，尽管外周血、尿液中IL-2 水平，或激活淋巴细胞上清液中IL-2水平的异常没有疾病特异性，但是可作为相关疾病的辅助诊断、预后及疗效观察提供可靠数据。

临床常用于：

1、肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗，用于癌性胸腹水的控制，也可以用于淋巴因子激活的杀伤细胞的培养，还可用于带状疱疹后遗症疼痛的治疗。

2、还可用于手术、放疗及化疗后的肿瘤患者的治疗，可增强机体免疫功能

3、用于先天或后天免疫缺陷症的治疗，提高病人细胞免疫功能和抗感染能力；平衡免疫防御功能和治疗由于超敏反应引起的过敏性疾病，如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性皮肤病等。

4、治疗各种自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等。

对某些病毒性、杆菌性疾病、胞内寄生菌感染性疾病，如乙型肝炎、HPV感染、肺结核、白色念珠菌感染等具有较好的治疗作用。

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